Ученые создали атлас микропротеинов для исследования болезни Альцгеймера

Исследователи Института Солка разработали атлас микропротеинов человеческого мозга, который может способствовать изучению старения и нейродегенеративных заболеваний. Анализируя более 600 образцов посмертной ткани лобной коры, ученые обнаружили 1067 микропротеинов, которые отсутствовали в основной проверенной базе белков. Один из них оказался связан с энергетическим обменом в микроглии — иммунных клетках мозга, играющих роль в развитии болезни Альцгеймера. Об этом пишет Известия.

Микропротеины представляют собой короткие молекулы, длина которых не превышает 150 аминокислот. Долгое время считалось, что участки генома, способные кодировать такие молекулы, не производят функциональных белков. Однако современные методы анализа показали, что многие из этих участков действительно считываются клетками и могут создавать самостоятельные продукты.

Обнаружение микропротеинов представляет собой сложную задачу, так как во время стандартного протеомного анализа белки расщепляются на пептиды, которые регистрируются масс-спектрометром. Для подтверждения существования белка требуется обнаружить как минимум два характерных пептида, но у коротких молекул таких фрагментов может не быть.

Старший автор исследования, профессор Алан Сагателян, отметил, что новый атлас позволит систематически исследовать микропротеины в контексте старения и нейродегенерации, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Для создания атласа исследователи объединили данные транскриптомики, рибосомного профилирования и масс-спектрометрии. Основой работы стали образцы дорсолатеральной префронтальной коры, связанной с памятью и принятием решений. В исследование вошли 610 образцов, из которых 608 соответствовали критериям качества.

Ученые повторно обработали существующие данные с использованием собственного инструмента машинного обучения ShortStop, который анализирует участки генетического кода, потенциально способные производить микропротеины. Алгоритм учитывает последовательность аминокислот и физико-химические свойства молекул.

В результате анализа ученые выявили 3001 микропротеин, отсутствующий в базе UniProtKB, из которых для 1067 были получены высокодостоверные спектральные данные. Многие из этих микропротеинов ранее не находили в тканях человеческого мозга.

При сравнении образцов людей без болезни Альцгеймера и пациентов с симптоматической формой заболевания, исследователи выявили 22 ранее не включенные в базу молекулы, содержание которых статистически значимо различалось между группами.

Особое внимание уделили микроглии, которая участвует в воспалительных реакциях и удалении поврежденных клеток. Среди важных молекул был выделен микропротеин micro-MKKS63, который оказался связан с работой митохондрий. У пациентов с болезнью Альцгеймера его содержание было ниже, чем у здоровых людей.

Работа подчеркивает, что современная карта человеческого протеома остается неполной. Обнаружение micro-MKKS63 демонстрирует, что короткие молекулы могут производиться активнее, чем крупные белки, что важно для поиска биомаркеров и терапевтических мишеней. Атлас предоставляет данные о содержании микропротеинов в клетках мозга и их изменениях при старении и нейродегенерации, открывая новые возможности для исследований.