Российские ученые нашли генетическую причину редкой патологии
Специалисты Пироговского университета совместно с коллегами из МГУ имени М.В. Ломоносова изучили генетические причины редкого заболевания, связанного с нарушением обмена биотина (витамина B7), и создали первую в мире мышиную модель этой патологии. Разработка позволит исследовать механизмы развития болезни и испытывать потенциальные препараты для ее лечения. Результаты опубликованы в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology. Об этом рассказывает ТАСС.
История исследования началась в две тысячи шестнадцатом году. В семье из Нижнего Новгорода первый ребенок умер в возрасте около трех-четырех лет от тяжелого заболевания. Позднее сходные симптомы появились и у второй дочери, включая задержку развития и нарушения обмена веществ.
Семья обращалась за медицинской помощью к специалистам из Университетской клиники Гейдельберга в Германии, где обследование указало на нарушения, связанные с обменом биотина — витамина B7, однако установить точную причину заболевания немецким врачам не удалось.
После возвращения в Россию семья обратилась за помощью к отечественным генетикам. Проведенное российскими учеными полноэкзомное секвенирование выявило у ребенка две ранее не описанные мутации в гене SLC5A6, кодирующем белок — переносчик биотина. Один измененный вариант гена ребенок унаследовал от матери, другой — от отца.
Специалисты НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева Пироговского университета под руководством доктора медицинских наук Екатерины Николаевой сопоставили генетические данные с клиническими проявлениями болезни и выявленными нарушениями обмена веществ. Это позволило сформулировать предположительный диагноз, который впоследствии проверили экспериментально. "В две тысячи шестнадцатом году полноэкзомное секвенирование только начинало входить в стандарт медико-генетического консультирования. Мы его провели, и спустя три-четыре месяца стало приблизительно понятно, с чем связано заболевание", — рассказал доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, директор Института биомедицины (МБФ) Пироговского университета Егор Прохорчук.
Однако исследователям еще предстояло установить, действительно ли найденные варианты стали причиной болезни. "Мы надеялись, что причина именно в этом, но доказательств не было. Каждый человек отличается от другого огромным количеством мутаций, и не факт, что именно найденные изменения вызывают заболевание", — пояснил ученый.
Задачей врачей было провести клиническую диагностику и определить направление генетического поиска. "Мы пытались соотнести клинические проявления девочки с генетическими данными. Вместе разбирали, какие гены могут быть задействованы при таком симптомокомплексе. В итоге пришли к единому мнению о предположительном диагнозе, который затем проверяли на мышиной модели", — пояснила Екатерина Николаева, которая как врач-генетик курировала эту работу.
Значение совместной работы врачей и генетиков подчеркнул и Егор Прохорчук: "Роль врачей заключается в установлении связи между генотипом и фенотипом. Это ключевое. Если у вас есть мутированный ген, необходимо понять, как от него перейти к болезни. Это достаточно тонкая процедура. Врачи Университета были вовлечены во взаимодействие с генетиками и в установление этой связи".
В две тысячи восемнадцатом году Петр Сергиев, впоследствии возглавивший НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ имени М.В. Ломоносова, откликнулся на предложение коллег из Пироговского университета. Для проверки гипотезы ученые создали две линии мышей, каждая из которых несла один из обнаруженных у пациентки генетических вариантов.
Сначала ученые получили животных с одним из генетических вариантов. В гомозиготном состоянии (то есть при наличии двух одинаковых измененных копий гена) он оказался летальным, тогда как в гетерозиготном мыши были жизнеспособны.
Затем была получена линия со вторым вариантом. Скрещивание животных позволило проверить исходную гипотезу и получить животных с таким же сочетанием мутаций, как у пациентки.
"Когда скрестили этих двух мышей и получили ровно такой же генотип, как и у больной девочки, то фенотипы по биохимии и метаболизму биотина показали высокую степень совпадения с показателями пациентки. В этом, собственно, и заключается открытие: мутации, которые раньше не были описаны, показали, что они приводят к заболеванию", — рассказал Прохорчук.
Ученым удалось подтвердить связь выявленных мутаций с развитием заболевания и создать модель, воспроизводящую характерные для него нарушения обмена веществ.
За время работы появились предварительные сообщения о других пациентах со сходными генетическими изменениями. Российским исследователям удалось дополнить клинические наблюдения экспериментальными доказательствами. "К нам обратились в две тысячи шестнадцатом году, а статья опубликована в две тысячи двадцать шестом. Десять лет прошло. В фундаментальной науке это долгий путь. Но настоящие открытия так или иначе не могут быть сделаны быстро. Если вы хотите внести вклад в фундаментальные знания для всего человечества, такое открытие может потребовать много сил и времени. И эта работа указывает на то, что фундаментальная наука — это “игра вдолгую”", — отметил Егор Прохорчук.
Ученый высоко оценил значение полученного результата: "Я считаю, что это уникальная модель, ее нет нигде в мире. Думаю, что она будет востребована, и не только в России. Это открытие мирового класса".
Результаты исследования имеют значение и для клинической практики. "Это довольно новая форма патологии, о которой врачам нужно знать и думать. Наше исследование функционально доказало, что такое заболевание существует и своевременная диагностика критически важна. Кроме того, результаты дают почву для дальнейших исследований", — отметила Екатерина Николаева.
Следующей задачей ученых станет поиск подходов к терапии. "Если есть мышиная модель, то на этой модели можно пробовать те лекарства, которые в дальнейшем могут быть предназначены для этой категории пациентов. Это большой труд коллектива — генетиков, биохимиков, молекулярных биологов и эмбриологов, которые создали эту животную модель. Для России эта работа практически уникальна", — подчеркнул Прохорчук.
Созданную линию можно поддерживать и воспроизводить, сохраняя необходимые генетические варианты в последующих поколениях. Это делает модель научным ресурсом, которым смогут воспользоваться другие исследовательские коллективы.
