Излишне высокий иммунитет таит риски: он может запускать хроническое воспаление

Исследование ученых из Канзасского университета, опубликованное в престижном журнале eLife, представляет фундаментальное открытие в области иммунологии, которое может кардинально изменить наше понимание развития хронических заболеваний. Обнаруженный механизм спонтанного пироптоза - программированной гибели иммунных клеток без внешней угрозы - раскрывает новый патогенетический путь развития онкологических, нейродегенеративных заболеваний и депрессии через поддержание хронического воспаления.

Нормальный пироптоз представляет собой высокоспециализированную форму программированной клеточной смерти, эволюционно предназначенную для борьбы с внутриклеточными патогенами. В отличие от "тихого" апоптоза, пироптоз характеризуется быстрым разрушением клеточной мембраны и мощным воспалительным ответом.

Ключевую роль в этом процессе играют белки с доменом "складки смерти" (death fold domain) - высококонсервативные белковые структуры, способные к самоорганизации в сложные макромолекулярные комплексы. При активации эти белки формируют кристаллоподобные агрегаты, которые запускают каскад реакций: активация каспазы-1 и других эффекторных каспаз; расщепление газдермина D - ключевого эффекторного белка; формирование пор в клеточной мембране фрагментами газдермина D; высвобождение провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, интерлейкин-18); привлечение иммунных клеток и развитие локального воспаления.

Фундаментальность открытия канзасских исследователей заключается в демонстрации того, что белки с доменом "складки смерти" могут самопроизвольно агрегироваться и запускать пироптоз даже при отсутствии патогенных стимулов. Этот процесс происходит стохастически - случайным образом в результате флуктуаций концентрации белков или изменений внутриклеточных условий.

В определенных типах иммунных клеток концентрация белков с доменом "складки смерти" достигает критического порога, при котором становится возможной их спонтанная самоорганизация. Этот процесс характеризуется: низкой, но постоянной скоростью агрегации; отсутствием потребности во внешних активирующих сигналах; способностью поддерживаться на протяжении всей жизни организма.

Спонтанный пироптоз создает состояние хронического низкоуровневого воспаления, получившего название "inflammaging" - возрастного воспаления. В отличие от острого воспаления, которое является защитной реакцией, хроническое воспаление становится деструктивным фактором, способствующим развитию множественных патологических процессов.

В центральной нервной системе хроническое воспаление особенно разрушительно:

Активация микроглии - резидентных иммунных клеток мозга;

Продукция нейротоксических факторов;

Накопление амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера;

Прогрессирование когнитивных нарушений;

Психические расстройства;

Связь между хроническим воспалением и депрессией реализуется через влияние на нейротрансмиттерные системы (серотонин, дофамин), нарушение нейропластичности, дисфункцию гиппокампа и других структур мозга.

Способность к спонтанному пироптозу варьирует между различными типами иммунных клеток. Наиболее подвержены этому процессу макрофаги - ключевые клетки врожденного иммунитета, дендритные клетки - антиген-презентирующие клетки, определенные субпопуляции Т-лимфоцитов.

С возрастом происходит накопление повреждений в системах регуляции клеточного гомеостаза, что увеличивает вероятность спонтанной агрегации пироптозных белков и усиливает склонность к хроническому воспалению.

Открытие механизма спонтанного пироптоза открывает новые терапевтические горизонты, но требует крайне осторожного подхода. Ключевой вызов заключается в необходимости селективного подавления патологической активности без нарушения нормальных защитных функций.

Открытие механизма спонтанного пироптоза представляет парадигмальный сдвиг в понимании роли иммунной системы в развитии возрастных заболеваний. Демонстрация того, что защитные механизмы могут становиться источником патологии даже при отсутствии внешних угроз, подчеркивает сложность иммунной регуляции и необходимость тонкого баланса между защитой и саморазрушением, сообщает АБН24.

Обратите внимание: Офтальмолог рассказал, как защитить глаза в осенний период