Молекулярная модель поможет онкопрепаратам снизить побочные эффекты
Российские исследователи разработали вычислительную модель, которая описывает взаимодействие противоопухолевых препаратов с белками как больных, так и здоровых клеток. Поскольку эти белки имеют значительное сходство, лекарства могут оказывать влияние не только на опухоли, но и на здоровые ткани, что приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как тошнота, выпадение волос и нарушения в работе кровеносной системы. Ученые уже протестировали действие четырех препаратов с помощью своей разработки и предложили метод, который поможет сделать их воздействие более целенаправленным и уменьшить вред для организма, что может избавить пациентов от многих неприятных последствий лечения. Однако эксперты подчеркивают, что даже сложная математическая модель не может учесть все метаболиты и типы клеток. Об этом сообщает сайт Известия.
Ученые из МФТИ создали модель, которая в виртуальной среде позволяет оценить, насколько избирательно противоопухолевый препарат будет действовать на мишень, не затрагивая здоровые клетки. С ее помощью можно подобрать характеристики лекарства, которые снизят его побочные эффекты. Эта технология уже помогла найти способы уменьшения негативного влияния препаратов, используемых, в частности, при лечении рака молочной железы и легкого. Для пациентов это может означать снижение выраженности тошноты и других эффектов, затрагивающих кровеносную систему, спинной мозг, ногти и волосы.
Многие противоопухолевые ингибиторы воздействуют на опухолевые и здоровые клетки. Одна из причин этого — высокая степень схожести циклин-зависимых киназ (CDK), белков, регулирующих деление клеток. CDK1 и CDK2 практически на 90% идентичны, что позволяет молекулам препаратов связываться с обоими белками, что и приводит к серьезным побочным эффектам.
Чтобы повысить избирательность действия лекарств, специалисты построили модели молекулярной динамики и в течение 50 наносекунд отслеживали взаимодействие белков с лекарственными веществами. В исследовании были выбраны четыре ингибитора CDK2, разработанные компаниями Pfizer, AstraZeneca, Incyclix Bio и Blueprint Medicines.
Ученые проанализировали тысячи белково-лигандных контактов и обнаружили, что на способность препаратов различать CDK1 и CDK2 особенно влияют два аминокислотных остатка — аланин-31 (A31) и лизин-33 (K33).
Когда молекула лекарства взаимодействует с белком опухолевых клеток CDK2, через остаток лизина-33 она образует прочную связь и фиксируется в белковом «кармане». В то же время с белком здоровых клеток CDK1 такая связь не формируется. Более того, в CDK1 аланин-31 притягивает ингибитор к себе, сбивая его с правильной траектории и мешая закрепиться. Эти закономерности позволили сформулировать рекомендации для разработки новых селективных ингибиторов, — отметил заведующий лабораторией структурно-функциональных исследований инновационных противоопухолевых средств МФТИ Филипп Максимов.
Полученные результаты сопоставили с опубликованными данными о связи химического строения молекул с их биологической активностью. Выводы ученых согласуются между собой.
Найденные особенности представляют собой инструкцию для создания более безопасных ингибиторов CDK2. Например, расчеты показали, что избирательность некоторых молекул может быть повышена объемной гидрофобной группой, обеспечивающей прочный контакт с остатком изолейцина-10. Или, наоборот, ослабить нежелательную связь может полярный атом, направленный на аланин-31, — сообщила заведующая лабораторией клеточных и молекулярных технологий МФТИ Елена Петерсон.
Новый подход позволяет оценивать перспективность структуры соединений в виртуальной среде еще до их синтеза. Это может ускорить разработку противоопухолевых препаратов и снизить затраты на исследования. Следующий этап работы — экспериментальная проверка предложенных рекомендаций и создание новых соединений с улучшенной селективностью.
По словам директора Института биологии и биомедицины ННГУ Марии Ведуновой, несмотря на заметные различия в метаболизме раковых и здоровых клеток, в организме существует множество тканей, клетки которых постоянно делятся. Поэтому противоопухолевые препараты неизбежно воздействуют и на здоровые клетки.
Биоинформатика и химиоинформатика активно развиваются, что позволяет существенно удешевить химический синтез и выбор химического агента, но не дает однозначного ответа. Все равно необходимо проводить эксперименты на клетках и животных. Без клинических исследований невозможно создать лекарство. Даже сложная математическая модель не может учесть всех метаболитов и типов клеток, — добавила Мария Ведунова.
По мнению иммунолога Михаила Болкова, снижение побочных эффектов — важное направление исследований, которое в будущем позволит уменьшить негативное воздействие терапии на организм и сделать лечение более доступным для пациентов с ограничениями.
