Белок Treacle: «аварийная служба» ДНК поможет лечить рак и редкие болезни
Российские ученые выяснили, как в клетке работает «аварийная служба» ремонта ДНК. Особый белок Treacle оказался главным организатором бригады по спасению критически важных участков генома — рибосомных генов. Открытие проливает свет на механизмы наследственных болезней и может лечь в основу активации управления собственной системой восстановления клетки. Это более тонкий и потенциально безопасный подход, чем геномное редактирование. Также открытие поможет повысить эффективность химиотерапии при онкологических заболеваниях. Однако пока речь не идет о готовом методе лечения — это фундаментальное исследование, которое открывает ученым новые пути молекулярной терапии, рассказали «Известиям» специалисты.
Ученые Института биологии гена РАН, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и МГУ им. М.В. Ломоносова выяснили, как клетки защищают от повреждения гены, отвечающие за сборку рибосом — «фабрик» по производству белка. Белок Treacle, ранее известный прежде всего как участник образования рибосом, выполняет еще одну важную функцию: он помогает организовать сигнальную платформу при повреждении ДНК. Такая платформа позволяет клетке выбрать более точный способ «ремонта» и быстро устранить генетические ошибки.
Ядрышко — это область клеточного ядра, где образуются рибосомы. Здесь находятся рибосомные гены — участки ДНК, с которых постоянно считывается информация для сборки рибосом. Рибосом в клетке много, и они формируются постоянно, поэтому соответствующие гены очень активны. Из-за этого в них могут возникать разрывы, конфликты между процессами считывания и удвоения ДНК, а также другие повреждения. При этом рибосомные гены многократно повторяются в геноме, поэтому их неправильный «ремонт» может приводить к перестройкам хромосом и нарушению стабильности генома.
Когда «неисправность» обнаруживается, считывание ДНК останавливается, привлекаются белки для ее восстановления. Однако до сих пор было не до конца понятно, как именно запускается такой ответ. Авторы исследования в культуре человеческих клеток искусственно «выключили» ген, который отвечает за синтез белка Treacle, и определили: это приводит к тому, что в ядрышке пропадает другой белок — TOPBP1. Это регулятор восстановления ДНК. Дальнейшие наблюдения за взаимодействием этих белков показали, как именно в место «поломки» привлекается целый комплекс молекул, отвечающих за восстановление ДНК.
Заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН Артем Величко пояснил: «Мы выяснили, что в отсутствие Treacle белок TOPBP1 уже не может собираться в ядрышке в функциональные конденсаты. В этом случае клетка всё равно пытается устранить повреждение рибосомной ДНК, однако начинает сильнее полагаться на менее точный путь восстановления, в результате чего повреждения устраняются не полностью или с ошибками». Таким образом, Treacle оказался не просто вспомогательным белком ядрышка, а организатором «аварийной бригады», которая помогает клетке ремонтировать рибосомную ДНК более контролируемо и точно.
Полученные результаты показывают, как клетка защищает повторяющиеся участки генома от повреждений. Кроме того, они помогают лучше понять молекулярные функции белка, мутации в гене которого связаны с синдромом Тричера Коллинза — редким наследственным заболеванием, сопровождающимся нарушениями развития черепно-лицевых структур. Артем Величко подвел итог: «В дальнейшем мы хотим понять, какую роль Treacle играет в раковых клетках. По нашим предположениям, этот белок может перестраивать их работу и в зависимости от типа опухоли делать клетки либо более уязвимыми, либо более устойчивыми к химиотерапии».
В онкологии раковые клетки часто имеют повышенную активность ядрышек, рассказала «Известиям» молекулярный биолог Арина Холькина. «Если научиться временно отключать Treacle в опухоли, она станет уязвимее к химиотерапии. Наоборот, стимуляция белка могла бы защищать здоровые клетки. Это управление собственной системой ремонта клетки, более тонкий и потенциально безопасный подход, чем прямое вмешательство в ДНК», — отметила специалист.
Однако говорить о готовом лечении пока рано. Это прежде всего фундаментальное открытие о том, как клетка поддерживает стабильность генома, рассказал «Известиям» руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета, член-корреспондент Академии наук Республики Татарстан Альберт Ризванов. Но потенциально такой механизм может стать основой для новых подходов — например, при наследственных заболеваниях, связанных с нарушением работы Treacle, он помогает понять, что именно ломается в клетке. «Это не совсем „новый тип геномной терапии“ в классическом смысле, потому что здесь речь не об исправлении мутации напрямую, а о тонкой настройке систем ремонта ДНК. Скорее, это может стать направлением молекулярной или прецизионной терапии, которая управляет тем, как клетка реагирует на повреждения генома», — отметил эксперт. Результаты исследования, поддержанного грантами Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.
